（原標題：癌癥你等著!諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落癌癥免疫療法）

2018年10月1日，2018年第一個諾貝爾獎――諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎發(fā)布了！讓我們第一時間來了解今年的諾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：2018諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者：James P.Allison Tasuku Honjo

獲獎詞：2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了James P。 Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他們在腫瘤免疫療法中的卓越貢獻。

免疫療法指的就是通過自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的療法。

很多國人聽說癌癥免疫療法，可能還是因為此前令人心痛、氣憤的魏則西事件。實際上，真正的癌癥免疫療法已經(jīng)有了超過百年的歷史，在這一過程中，還有一位今年沒有獲獎的華人科學(xué)家也做出了重要的貢獻。

免疫療法 一路走來

19世紀末，美國骨科醫(yī)生William B。 Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術(shù)后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌癥的大門，他也被稱作“腫瘤免疫療法之父”

而在20世紀60年代，澳大利亞免疫學(xué)家Burnet提出的“免疫監(jiān)視理論”，也成為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。

盡管免疫療法治療癌癥似乎在實踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細胞（可以理解為攻擊細菌/癌細胞的“大炮”）來對抗癌癥，成為科學(xué)家們關(guān)注的一個重要的方向。

1987年，來自法國的科學(xué)家團隊發(fā)現(xiàn)了T細胞上的一個跨膜受體CTLA 4（cytotoxic T lymphocyte antigen）。這一蛋白是否會影響T細胞對癌細胞發(fā)揮作用呢？

James（Jim） P。 Allison教授一直致力于研究免疫系統(tǒng)（特別是T細胞）和癌癥的相互作用，特別是T細胞在癌癥情況下的狀態(tài)，癌細胞似乎通過一種“剎車”作用，抑制著T細胞發(fā)揮作用。

1996年，Jim Allison在小鼠實驗中首次發(fā)現(xiàn)，CTLA 4扮演的就是“剎車”的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細胞持續(xù)的對癌癥進行攻擊。

在隨后的人體研究中，CTLA-4抗體表現(xiàn)出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。

2011年3月25日，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab （Yervoy）經(jīng)過FDA批準上市，用來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。

盡管Jim Allison不是第一個提出免疫療法治療癌癥的人，但是Jim確實是將免疫療法治療癌癥并應(yīng)用于CTLA 4的實踐中，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。

而說到CTLA 4，就不得不提到另外一個“剎車”分子 ―― PD 1。

1992年，日本京都大學(xué)免疫學(xué)家Tasuku Honjo本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了另外一宗位于T細胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1（programmed death 1）。

然而，真正將PD 1和免疫聯(lián)系起來已經(jīng)是7年以后了，這要歸功于耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面的配體分子PD L1會通過和PD 1相結(jié)合，從而抑制T細胞激活從而發(fā)揮作用，這對于后面使用PD 1免疫療法治療癌癥，提供了重要的實驗基礎(chǔ)。

2014年，PD 1抗體Pembrolizumab（Keytruda）通過FDA批準上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，也其他實體瘤的治療效果，讓眾多的科學(xué)家們看到了治愈癌癥的希望。而2015年美國前總統(tǒng)卡特經(jīng)過Keytruda免疫治療，腦內(nèi)的腫瘤消失，則為PD 1療法增加了“明星效應(yīng)”的光輝。

而2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯(lián)合使用3周后，轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)消失。這不僅僅大大增強了科學(xué)家們通過免疫療法戰(zhàn)勝癌癥的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協(xié)同作用，聯(lián)合抗癌。

那么CTLA 4和PD 1的抗癌機制是否一致呢？Jim Allison實驗室2017年發(fā)表在《細胞》雜志的上的結(jié)果顯示CTLA 4抗體和PD 1抗體是通過影響不同類型的T細胞來進行抗癌的免疫反應(yīng)。

與此同時，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)過繼型免疫療法也能夠用于治療癌癥。即體外培養(yǎng)改造患者自身的免疫T細胞，使其能夠特異性識別和殺傷癌細胞，再重新回輸灌注到患者體內(nèi)，從而達到治療腫瘤的目的。

1989年，來自以色列威茲曼研究所的免疫學(xué)家Zelig Eshhar開發(fā)了CAR-T即在嵌合抗原受體T細胞，給出了特異性免疫識別的重要思路。

在后續(xù)的臨床研究中，CAR-T療法在急性白血病的治療上表現(xiàn)出了驚人的響應(yīng)率（90% - 100%）。

2017年，美國賓夕法尼亞大學(xué)基于CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批準上市。

未來的癌癥治療 仍然是長路漫漫

盡管免疫療法在治療癌癥上取了令人矚目的成就，然而，我們還需要清晰的看到，真正意義的上的治愈癌癥，還有很長的路要走。

不管是CLTA 4抗體還是PD 1抗體療法，都存在副作用強（如CLTA抗體療法會引起結(jié)腸炎等），響應(yīng)率較低，即并不是適合每一個癌癥患者等問題。而過繼型療法的特異性識別問題以及癌細胞本身的異質(zhì)性導(dǎo)致的潛在的復(fù)發(fā)風險，都是治愈癌癥路上的一道道“鴻溝”。