近年來，世界各國都將腦科學(xué)研究列入重點規(guī)劃，美國政府與歐盟在2013年先后啟動各自的“腦計劃”，重點開展腦科學(xué)研究。中國“腦計劃”正式誕生于2016年3月發(fā)布的“十三五”規(guī)劃綱要，將“腦科學(xué)與類腦研究”列為“科技創(chuàng)新2030重大項目”。中國腦計劃分為兩大重要方向：以探索大腦秘密并攻克大腦疾病為導(dǎo)向的腦科學(xué)研究和以建立并發(fā)展人工智能技術(shù)為導(dǎo)向的類腦研究。

　　此后，在“十四五”規(guī)劃和2035年遠景目標(biāo)中，人工智能和腦科學(xué)被明確列為國家戰(zhàn)略科技力量。

　　全球范圍內(nèi)對腦科學(xué)研究的大量投入有利于大幅增進人類對大腦工作方式以及如何治療腦部疾病的理解。而在探索相關(guān)領(lǐng)域的過程中，腦機接口是最為重要的底層工具之一。那么，具體腦機接口的原理是怎樣的?其技術(shù)難點在哪里?又有哪些新突破?不妨跟隨華興資本醫(yī)療與生命科技事業(yè)部一起走進“腦機的世界”。

　　科幻走向現(xiàn)實：腦機接口(BCI)

　　在現(xiàn)實生活與賽博世界融合得越來越緊密的當(dāng)下，“意念操控”技術(shù)正從科幻走向現(xiàn)實。大多數(shù)普通人最初對腦機接口的認識來自科幻作品，《黑客帝國》里它將人類控制在“矩陣”中，《阿凡達》里它讓杰克擺脫輪椅，《頭號玩家》里它連通游戲與現(xiàn)實世界，《三體》里它塑造的鋼印派為人類文明留下火種。

　　腦機接口(Brain Computer Interfaces, BCI)是指在人或動物大腦與外部設(shè)備之間建立的信息交流和控制通道。借助這種通道，用戶能夠?qū)崿F(xiàn)與外部設(shè)備的雙向交互，將意念直接轉(zhuǎn)化為外部設(shè)備的動作指令，或接受外部設(shè)備向大腦輸入的電、磁、聲、光刺激，以調(diào)控大腦中樞神經(jīng)活動。

　　在當(dāng)前階段，BCI技術(shù)的應(yīng)用主要集中在醫(yī)療健康領(lǐng)域，包括各類神經(jīng)類和精神類疾病在內(nèi)的腦疾病治療，如癲癇、腦卒中、帕金森病及神經(jīng)退行性疾病等。伴隨技術(shù)的逐漸成熟，BCI的應(yīng)用將能夠在健康人群生活中得到普及，涵蓋游戲娛樂、學(xué)習(xí)教育、智能家居等領(lǐng)域，潛在方向極為豐富。

　　麥肯錫公司在2020年發(fā)布的報告估算，BCI在未來10-20年內(nèi)將產(chǎn)生700億-2000億美元的年市場價值。

　　從科研走向臨床：底層技術(shù)躍進

　　BCI的概念最早由美國加州大學(xué)洛杉磯分校的Jacques Vidal教授于1973年提出，最初十年間的探索僅停留在科研層面，進展十分有限。1988年L.A. Farwell和E. Donchin提出了著名的“P300拼寫器”，并得到了廣泛的應(yīng)用。該范式通過檢測電位輸出目標(biāo)字符，從而幫助癱瘓病人與外界進行通信和交互。

　　1998年是BCI研究的一大里程碑，埃默里大學(xué)的研究員Philip Kennedy首次將腦機接口裝備植入人體，使用無線雙電極獲得了高質(zhì)量數(shù)據(jù)，實現(xiàn)了對電腦光標(biāo)的控制。2004年，Cyberkinetics公司的“猶他電極”獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，開展了首次關(guān)于運動皮層腦機接口臨床試驗，嘗試通過運動意圖來完成對機械臂的控制，這標(biāo)志著BCI技術(shù)正式由科研走向臨床。

　　進入21世紀(jì)后，BCI領(lǐng)域在機器學(xué)習(xí)算法和腦電信號處理技術(shù)快速發(fā)展的背景下取得了可觀的進展，大批多元化范式涌現(xiàn)，如：視覺BCI、語言BCI、情感識別等。2020年，埃隆·馬斯克的BCI公司Neuralink發(fā)布了“三只小豬”的實時神經(jīng)元活動演示，展示了可實際運作的BCI芯片和自動化植入裝置。同年，浙醫(yī)二院與浙江大學(xué)團隊對一位高位截癱患者植入猶他電極，通過意念控制機械臂實現(xiàn)進食和飲水等動作，實現(xiàn)中國侵入式BCI臨床“零的突破”。2021年7月，Synchron公司的經(jīng)血管植入式腦機接口產(chǎn)品”Stentrode“獲得美國FDA的IDE批準(zhǔn)，成為全球首家可對永久性植入式腦機接口進行人體臨床試驗的公司。

　　2022年，腦虎科技的柔性電極產(chǎn)品獲得臨床試驗倫理批件，成為國內(nèi)首家開展侵入式柔性腦機接口臨床試驗的公司?？v觀BCI的發(fā)展歷程及未來方向可發(fā)現(xiàn)，如何最大程度利用大腦，同時最低限度損傷大腦是BCI應(yīng)用的終極課題。在當(dāng)下時點，臨床試驗是BCI產(chǎn)品有效性和安全性最為可靠的試金石。

　　系統(tǒng)組成及框架：如何形成腦-機信號交互的閉環(huán)?

　　BCI系統(tǒng)由四個核心部分組成：信號采集、信號處理、信號執(zhí)行、神經(jīng)反饋(如圖)。根據(jù)系統(tǒng)的信息流走向，BCI被分為輸出式、輸入式及雙向閉環(huán)式系統(tǒng)。輸出式BCI通過讀取大腦信號，向外部設(shè)備輸出通信或控制指令。輸入式BCI由外部設(shè)備向大腦輸入電、磁、光等刺激，從而調(diào)控大腦中樞神經(jīng)活動。雙向閉環(huán)式BCI融合了以上兩類，同時具備讀取和刺激功能，實現(xiàn)腦-機信號交互的閉環(huán)。

　　從縱向看，中國電子技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化研究院發(fā)布的《腦機接口標(biāo)準(zhǔn)化白皮書(2021版)》提出的典型BCI標(biāo)準(zhǔn)框架包括：信號采集層/反饋層、數(shù)據(jù)層、解析層、應(yīng)用層(如圖)。信號采集/反饋的核心載體是神經(jīng)電極，實現(xiàn)數(shù)據(jù)處理和解析的則是芯片。在良好底層建設(shè)下，應(yīng)用層已初步展現(xiàn)出其多樣性和想象空間，意念控制運動、意念合成語言、外骨骼機器人、睡眠監(jiān)測、記憶評估等應(yīng)用已逐步開始從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化。

　　輸出式BCI：關(guān)鍵技術(shù)和難點盤點

　　積基樹本——信號采集技術(shù)

　　作為輸出式BCI最重要的基礎(chǔ)，信號采集能力是BCI產(chǎn)品創(chuàng)新與進步的先決條件。唯有堅實的底層建設(shè)才能使上層的算法和應(yīng)用得到實質(zhì)性的發(fā)展。

　　大腦中樞神經(jīng)元膜電位的變化會產(chǎn)生鋒點位(Spikes)或動作電位(Action Potentials)。神經(jīng)細胞突觸間的離子運動會產(chǎn)生場電位(Field Potentials)。這些神經(jīng)信號可以在不同位置和深度被傳感器采集并放大。根據(jù)信號采集的侵入程度，BCI可分為非侵入式、半侵入式和侵入式三類。非侵入式通過從大腦外部采集信號，主要代表有腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)。半侵入式通過放置電極于硬腦膜下，最為常見的是腦皮層電圖(ECoG)。侵入式需要將電極植入大腦皮層，獲得局部場電位(LFP)、鋒點位及動作電位，以微電極陣列為典型代表。在信號采集的過程中，侵入程度越深，時空分辨率越高，信噪比越高，也就意味著信號質(zhì)量越高;但安全性和長期穩(wěn)定在體的能力則隨之減弱。

　　BCI信號采集技術(shù)的關(guān)鍵就在于如何在信號質(zhì)量和安全性之間找到平衡。信號質(zhì)量決定了BCI應(yīng)用的上限，而安全性則決定了其普及潛力。

　　在三種技術(shù)路線中，侵入式具有最高的技術(shù)壁壘。“猶他電極”作為其中的代表，于2004年獲批FDA，卻在近20年間僅完成35例患者植入。影響其廣泛使用的主要限制來源于安全性和信號質(zhì)量：由于電極剛度遠高于腦組織，電極在植入和在體過程中極易與腦組織發(fā)生剪切，從而造成炎癥反應(yīng)。

　　隨著技術(shù)的不斷進步，來自神經(jīng)科學(xué)、材料學(xué)、集成電路等領(lǐng)域的科學(xué)家和工程師們?yōu)橥黄拼祟愊拗谱龀隽朔e極的努力。Neuralink無疑是其中影響力最大的公司之一，通過高精度的顯微鏡配合機器人將集成了電極和傳感器的“線狀”柔性電極植入大腦皮層，并采集神經(jīng)元信號。該技術(shù)路線的關(guān)鍵在于柔性電極能夠在極大程度上減輕對腦組織的傷害。同時總通道數(shù)提升到3000以上，遠超猶他電極的96通道，這意味著能夠獲取更多的神經(jīng)信號數(shù)據(jù)。

　　科研人員已運用猶他電極實現(xiàn)了意念控制3自由度的外骨骼機械臂，意念打字并實現(xiàn)每分鐘90字母的成果;Neuralink開發(fā)的電極通道數(shù)已經(jīng)高于猶他電極數(shù)十倍，未來具有極大的想象空間和潛力。然而Neuralink的解決方案并非完美，為了將柔性電極植入大腦皮層，研究人員需要使用鋼針作為載具將電極帶入大腦，過程中需顯微鏡定位避開血管，并在植入完成后將硬幣大小的植入物封裝在頭骨上，手術(shù)流程對精確度的要求極為苛刻。在進行恒河猴實驗的過程中，多只實驗動物由于頭部感染死亡，動物保護組織的輿論也將Neuralink推上了風(fēng)口浪尖。從解決方案的角度出發(fā)，鋼針并不是植入載具的最理想的選擇，完成植入后撤出的過程容易造成電極的位移，且存在對腦組織二次傷害的可能。

　　在技術(shù)路徑上，國內(nèi)的腦虎科技選擇了與Neuralink相似的高通量柔性微電極陣列的方式。通過將可控降解的生物材料蠶絲蛋白包裹在電極外作為植入載具，植入大腦皮層后自行降解，避免了載具需撤出的缺陷。目前，該技術(shù)已通過臨床試驗倫理審查，將開展首次柔性腦機接口的臨床試驗。

　　砥柱中流——芯片技術(shù)

　　數(shù)據(jù)層與解析層是BCI框架中的重要組成部分。數(shù)據(jù)層的信號處理是為了提高腦信號質(zhì)量，通過放大、時/頻域濾波、平滑、降維等手段，突出信號特征。解析層將預(yù)處理的腦信號進行特征提取，并通過算法實現(xiàn)對信號的解碼，根據(jù)腦信號節(jié)律的分布與變化情況，得到意圖信息。支撐上述高質(zhì)量信號處理與解析的兩大關(guān)鍵技術(shù)是算法設(shè)計與芯片。在互聯(lián)網(wǎng)和人工智能行業(yè)的快速發(fā)展下，國內(nèi)算法領(lǐng)域展現(xiàn)出較好的發(fā)展態(tài)勢，而在芯片上仍存在“卡脖子”難題。

　　應(yīng)用在BCI上的芯片分為模擬前端信號芯片和數(shù)字信號處理芯片。模擬前端信號芯片將電極設(shè)備采集到的信號進行預(yù)處理，后通過模數(shù)轉(zhuǎn)換器(Analog to Digital Converter)將捕獲的模擬信號輸入轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號，由數(shù)字芯片進行解碼分析。模擬芯片長期由國外廠商壟斷，德州儀器、ADI、Intan、意法半導(dǎo)體占據(jù)大部分市場份額。在此背景下，國內(nèi)各大高校與科研機構(gòu)紛紛布局芯片研發(fā)，在過去5年間取得了可觀的進展。

　　2019年，天津大學(xué)發(fā)布首款擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)BCI模擬芯片;2021年，復(fù)旦大學(xué)研制出國內(nèi)首款無線腦機接口芯片;清華大學(xué)技術(shù)成果孵化的寧矩科技、中科院微系統(tǒng)所技術(shù)合作腦虎科技也相繼完成芯片的設(shè)計與流片。

　　不同于對線寬要求較低的模擬芯片，數(shù)字芯片在制程上具有較高的要求。與商用芯片類似，用于BCI的數(shù)字芯片需要傳統(tǒng)半導(dǎo)體芯片加工工藝，考慮到腦電信號的運算量遠小于手機、計算機等商用設(shè)備，因此并不追求最為先進的制程。當(dāng)然，近年來迅猛發(fā)展的腦信號采集能力也勢必對數(shù)據(jù)運算量提出更高的要求。這將對BCI芯片在電極適配、小型化、無線化和集成能力等領(lǐng)域帶來考驗。我們認為，具有產(chǎn)業(yè)鏈整合能力與整體解決方案的企業(yè)將會脫穎而出，引領(lǐng)BCI行業(yè)的發(fā)展與進步。

　　輸入式BCI：治療精神類適應(yīng)癥大有可為?

　　在輸出式BCI之外，基于電、磁、聲和光刺激的輸入式BCI具有神經(jīng)調(diào)控的功效，可用于帕金森疾病、癲癇、阿爾茨海默病、成癮等疾病的治療康復(fù)，如深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)，反應(yīng)性神經(jīng)電刺激(Responsive Neurostimulation System，RNS),迷走神經(jīng)刺激(VNS)，經(jīng)顱磁刺激(TMS)，經(jīng)顱直流/交流電刺激(tDCS/tACS)。

　　DBS是較為成熟的商業(yè)化產(chǎn)品，美敦力的Active系統(tǒng)早在1997年獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于特發(fā)性震顫治療;隨后雅培和波士頓科學(xué)也推出了DBS產(chǎn)品，形成三足鼎立。DBS系統(tǒng)通過在大腦的特定區(qū)域植入電極，并將之與放置在胸部皮下的脈沖發(fā)生器通過導(dǎo)線相連，向大腦發(fā)送電刺激，調(diào)節(jié)大腦異常脈沖。目前，DBS已成為外科治療帕金森病的首選方法，且在成癮、強迫癥、抑郁癥等精神類適應(yīng)癥上均有進展。

　　雖然外資器械巨頭由于布局較早、技術(shù)相對成熟，在該領(lǐng)域掌握著領(lǐng)先的市場地位。但當(dāng)前，國內(nèi)企業(yè)如景昱醫(yī)療、品馳醫(yī)療、瑞神安醫(yī)療等已憑借創(chuàng)新的技術(shù)和具有針對性的解決方案異軍突起，原有的市場格局也逐漸被打破。

　　腦機接口近年來受到全球關(guān)注，擁有創(chuàng)新技術(shù)能力的公司不斷涌現(xiàn)。在國內(nèi)，優(yōu)秀的BCI企業(yè)正在前行。其中包括在侵入式領(lǐng)域具有獨特蠶絲蛋白材料和MEMS工藝技術(shù)的腦虎科技;專注于雙靶點DBS技術(shù)，并自主研發(fā)國內(nèi)首枚神經(jīng)調(diào)控芯片的景昱醫(yī)療。此外，非侵入領(lǐng)域的BrainCo、博?？怠⒄樘┲悄?、腦陸科技等公司在細分領(lǐng)域具備獨特優(yōu)勢。華興資本將長期關(guān)注腦機接口行業(yè)并與國內(nèi)優(yōu)秀企業(yè)持續(xù)保持溝通，共同探討腦機接口企業(yè)在國內(nèi)的發(fā)展前景。

　　參考資料：

　　中國電子技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化研究院，2021，腦機接口標(biāo)準(zhǔn)化白皮書(2021版)

　　中國人工智能產(chǎn)業(yè)發(fā)展聯(lián)盟，2021，腦機接口技術(shù)在醫(yī)療健康領(lǐng)域應(yīng)用白皮書

　　頭豹，2021，2021年中國腦機接口平臺行業(yè)概覽

　　張學(xué)博，2020，神經(jīng)科學(xué)和類腦人工智能發(fā)展：新進展、新趨勢

　　蛋殼研究院，2022，非侵入式BCI加速落地，開啟腦疾病治療新范式

　　McKinsey & Company，2020，The Bio Revolution: Innovations transforming economies, societies, and our lives

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